Der sogenannte RAS-Signalweg von der Zelloberfläche mit dort befindlichen Rezeptoren bis in den Zellkern ist einer der wichtigen Faktoren im Zellwachstum und damit auch entscheidend für viele Krebserkrankungen. Wiener Wissenschafter vom Forschungszentrum für molekulare Medizin (CeMM) und der MedUni (AKH) haben jetzt mit dem Gen LZTR1 einen Faktor identifiziert, der die Aktivierung von RAS steuert.
Die entsprechende wissenschaftliche Arbeit ist in der US-Fachzeitschrift "Science" erschienen. Von den mehr als 23.000 Genen im menschlichen Genom nehmen nur wenige eine sehr zentrale Rolle bei der Signaltransduktion und Wachstumsregulierung ein. Drei dieser Gene, die für RAS-Proteine kodieren, sind besonders wichtig, da sie bei mehr als 25 Prozent der menschlichen Krebserkrankungen mutiert sind. Die Prozesse rund um die RAS Gene sind darüber hinaus auch für eine Vielzahl seltener genetischer Entwicklungsstörungen beim Menschen verantwortlich, den "RASopathien", hieß es dazu in einer Aussendung des CeMM.
Die Wissenschafter um Erstautor Johannes Bigenzahn (CeMM) haben mit LZTR1 offenbar ein entscheidendes Gen für die Aktivierung des RAS-Signalwegs in Zellen in seiner Funktion identifiziert. Dies könnte eine molekulare Erklärung für die Beteiligung von LZTR1 in vielen verschiedenen Erkrankungen liefern. Dazu zählen beispielsweise unterschiedliche Arten von Gehirntumoren und Krebserkrankungen bei Kindern, aber auch Entwicklungspathologien.
Störung von LZTR1 fördert Zellwachstum
Das Forschungsteam von CeMM-Leiter Giulio Superti-Furga fand heraus, dass das Protein LZTR1 zusammen mit seinem Partner Cullin 3 eine kleine molekulare Markierung namens Ubiquitin an RAS-Proteine anheftet. Dabei zeigten Ubiquitin-modifizierte RAS-Proteine eine veränderte Lokalisation und Konzentration innerhalb von Zellen. Mutationen in oder Inaktivierung von LZTR1 führten zu einer Zunahme von RAS-abhängigen zellulären Signalwegen und schließlich zu einer Dysregulation von Zellwachstum und Differenzierung. LZTR1 wirkt somit als Bremse von RAS Proteinen und deren Aktivität in der Zelle. Ist es in seiner Funktion gestört, kommt es zur Förderung des Zellwachstums.
Giulio Superti-Furga, Leiter der Untersuchung und wissenschaftlicher Direktor des CeMM, wurde dazu so zitiert: "Die Studie ist Teil eines langfristigen Bemühens, den Mechanismus von Krebsmedikamenten zu verstehen, die in der Leukämiebehandlung und darüber hinaus Anwendung finden." Erstautor Bigenzahn sagte: "Es ist sowohl aus medizinischer als auch aus wissenschaftlicher Sicht sehr spannend, einen Mechanismus zu finden, der hinter so vielen verschiedenen genetischen Erkrankungen und vielen ungewöhnlichen Krebsformen steckt. Es ist zu erwarten, dass unsere Entdeckung in Zukunft zur Entwicklung neuer Therapiestrategien für RAS-abhängige Erkrankungen führen kann."
Der RAS-Signalweg ist beispielsweise auch bei chronisch-myeloischer Leukämie überaktiv und wirkt über den Mitogen-aktivierten Protein-Kinase-Mechanismus. Solche Enzyme werden in der Krebstherapie durch sehr effektive Tyrosinkinase-Hemmstoffe blockiert. Dieses Wirkprinzip hat die Behandlung einer ganzen Reihe von bösartigen Erkrankungen in den vergangenen 15 Jahren entscheidend verbessert. An der Studie waren auch mehrere niederländische Wissenschafter beteiligt.
(APA/red, Foto: APA/APA (Hochmuth))
