Wissenschafter im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ/Heidelberg) haben jetzt offenbar die Ursache für die erst seit wenigen Jahren bekannten Chromosomen-Katastrophen, die bei vielen Krebsarten auftreten: Ist ein wichtiges DNA-Reparatursystem der Zellen ausgefallen, begünstigt dies die Fragmentierung und den fehlerhaften Zusammenbau des Erbguts.
Erst vor wenigen Jahren haben Wissenschafter, unter anderen im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), ein neues Schadensbild im Erbgut von Krebszellen beschrieben: Bei einer besonders aggressiven Art von kindlichen Hirntumoren (Medulloblastome/hochgradige Gliome) entdeckten sie ein beispielloses Chaos im Zellkern. Abschnitte einzelner Chromosomen waren an unzähligen Stellen zerbrochen und regelwidrig wieder zusammengebaut, sodass ganze Teile fehlten, andere dagegen vervielfältigt oder in falscher Orientierung eingebaut waren. Diese Chromosomen-Katastrophe unterschied sich von allen bisher bekannten Erbgutdefekten in Tumoren.
Ein solches Desaster im Erbgut, das bei etwa 20 bis 30 Prozent aller Krebserkrankungen auftritt, bezeichnen Wissenschafter mit dem Begriff Chromothripsis. Der Auslöser dafür wurde bisher kaum verstanden. Nun konnten Aurelie Ernst und ihr Team im DKFZ zeigen, dass der Ausfall bestimmter Erbgut-Reparatursysteme eine der Ursachen ist.
Zellen haben ein ganzes Arsenal an Mechanismen auf Lager, um solche Defekte zu reparieren. Was geschieht, wenn eines dieser Reparatursysteme ausfällt? Das prüfte das Team von Aurelie Ernst an besonderen Mäusen. Bei diesen Tieren waren die Werkzeuge, mit denen die Zelle gebrochene DNA-Doppelstränge wieder zusammenflickt, genetisch ausgeschaltet - und zwar gezielt nur in den Nerven-Vorläuferzellen.
Die so veränderten Mäuse entwickelten bösartige Hirntumoren (Medulloblastome und hochgradige Gliome), die in hoher Frequenz das Chromosomen-Chaos aufwiesen. Den Forschern fiel dabei auf, dass dies fast immer mit Vervielfältigungen des Myc-Oncogens einhergeht, das als starker Treiber des Zellwachstums bekannt ist. Myc war ehemals eines der ersten entdeckten "Krebsgene". "Wenn die DNA-Reparatur defekt ist und Myc trotzdem die Teilung dieser geschädigten Zellen ankurbelt, ist das Risiko besonders hoch, dass es zu Chaos im Erbgut kommt", erklärte die Genomforscherin.
Gezielte Bekämpfung möglich
Das gilt offenbar auch für Krebserkrankungen bei Menschen. Aurelie Ernst und ihr Team bestätigten dies für Hirntumoren, Melanome und Brustkrebs. Auch die Beteiligung des krebsfördernden Myc fanden die Forscher in den menschlichen Tumoren. "Das durch Reparaturdefekte ausgelöste Chromosomen-Chaos wirkt auf den ersten Blick erschreckend", wurde Aurelie Ernst in einer Aussendung zitiert. "Aber es gibt Möglichkeiten, Krebszellen mit solchen Defekten gezielt zu bekämpfen: Dazu schaltet man mit Medikamenten zusätzlich ein weiteres wichtiges DNA-Reparatursystem aus. Dann häufen sich so viele Erbgut-Schäden an, dass die Zelle nicht überleben kann. Gesunden Zellen dagegen, die über alle ihre Reparatursysteme verfügen, machen diese Medikamente nichts aus."
Mit den sogenannten PARP-Inhibitoren stehen bereits heute zugelassene Wirkstoffe zur Verfügung, die ein zentrales DNA-Reparatursystem blockieren. Möglicherweise lassen sich auch noch weitere Wirkstoffe entwickeln, die an anderen DNA-Reparaturenzymen ansetzen. "Wenn bei der Analyse des Tumorerbguts eines Patienten Hinweise auf Chromothripsis entdeckt werden, könnte in Zukunft eine Behandlung mit PARP-Inhibitoren eine neue Therapieoption sein", erklärte die DKFZ-Forscherin. "Das muss natürlich erst in präklinischen und klinischen Tests bestätigt werden."
(APA/red, Foto: APA/APA (Hochmuth))