Durch die Verbindung genetischer Informationen aus Hefezellen mit der Analyse großer Datenbanken und Laborversuchen wollen Onkologen und Bioinformatiker "ideale" Wirkstoffkombinationen zur Krebsbehandlung finden. Zwei wissenschaftliche Studien dazu wurden im vergangenen Jahr und vor wenigen Tagen von Wiener Wissenschaftern veröffentlicht.
Es geht um das Prinzip der "synthetischen Letalität". "Der Begriff beschreibt einen Zusammenhang zwischen zwei Genen, bei denen der Verlust eines von ihnen keine signifikante Auswirkung auf die Vitalität von Zellen hat. Aber der Verlust beider Gene führt zum Absterben (durch programmierten Zelltod; Anm.)", schrieben Andreas Heinzel (Emergentec biodevelopment GmbH und Universitätsklinik für Innere Medizin III der MedUni Wien/AKH), Maximilian Marhold (Internistische Brustkrebsforschung/Onkologie MedUni Wien/AKH) und die Co-Autoren mit dem Onkologen Michael Krainer (MedUni Wien/AKH) und Paul Perco (MedUni Innsbruck) in PlosOne vor kurzem.
Die Grundüberlegung: "Verwendet man dieses Zusammenspiel der Faktoren, die an der synthetischen Letalität beteiligt sind, als Ziel von Kombinationstherapien, könnte das die Wirkung einer Anti-Tumortherapie verstärken."
Vielschichtiges Konzept
Das Konzept ist vielschichtig. Zunächst geht es darum, Gene in Zellen zu identifizieren, welche als ausgeschaltetes Paar deren Überleben unmöglich machen. Krainer sagte dazu: "Dabei kann man die Hefezelle als Modell benutzen. Man hat Hefezell-Bibliotheken geschaffen, in denen jeweils ein anderes Gen ausgeschaltet ist. Dann wurde bei den Zellen jeweils ein anderes, zweites Gen stillgelegt. Bei manchen dieser Kombinationen starben die Zellen plötzlich ab."
Der nächste Schritt: Bioinformatiker können mittlerweile diese Information aus Hefegenen auf die "homologen" Gene des Menschen, also jenen, die denen der Hefe entsprechen, umrechnen. "Und dann kann man per Big Data-Analyse in Wirkstoffdatenbanken nach Arzneimittelsubstanzen suchen, welche in Kombination eben jeweils die passenden zwei Gene in Krebszellen ausschalten, wodurch synthetische Letalität ausgelöst wird", sagte Krainer.
Der experimentelle Nachweis, dass das der Fall ist, lässt sich schließlich - zurück im Labor - beispielsweise an Zell-Linien von Karzinomen erbringen. Allerdings entsprechen Untersuchungen an Zell-Linien und die Resultate nicht immer den Effekten, die beim menschlichen Organismus als Ganzes auftreten.
Dass dieses Prinzip machbar ist, haben die Erfahrungen bei der medikamentösen Therapie von Eierstockkrebs bewiesen: Viele der Ovarialkarzinome weisen Mutationen in den Reparaturgenen BRCA1 und/oder BRCA2 auf. Der "Partner" für die BRCA-Gene ist das Gen für die Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP). "Neue Medikamente, die PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Veliparib oder Rucaparib, haben offenbar deshalb eine sehr gute Wirkung beim Ovarialkarzinom", sagte Krainer.
Blutdruckmittel-Chemo-Kombination?
Für die Publikation in PlosOne arbeiteten sich die Wissenschafter des Autorenteams systematisch durch bereits bekannte Antikrebs-Wirkstoffkombinationen durch: Solche, welche derzeit in Wirksamkeitsstudien (Phase III) oder Beobachtungsstudien zum Gebrauch in der klinischen Praxis (Phase IV) gegen Ovarialkarzinome (Eierstockkrebs) untersucht werden.
Dabei wurde beispielsweise bestätigt, dass die Kombination eines Angiogenesehemmers (Bevacizumab) mit einem Taxan-Chemotherapeutikum (Paclitaxel) deshalb eine gute Wirkung hat, weil es synthetische Letalität durch Hemmung der dafür verantwortlichen Partner VEGFA und BCL2 auslöst. VEGF-Proteine sind an der Neubildung von Blutgefäßen beteiligt, BCL2 verhindert den programmierten Zelltod.
Auf der anderen Seite sagten Berechnungen der Bioinformatiker auf der Basis der Ansatzpunkte verschiedenster Arzneimittelwirkstoffe Wirkstoffkombinationen zur Behandlung von Ovarialkarzinomen vorher, an die man primär nicht denken würde: zum Beispiel eine Kombination des altbekannten Blutdruckmedikaments Hydralazin mit der Valproinsäure als Kombinationspartner. Die Valproinsäure wird seit langem zur Behandlung der Epilepsie verwendet. Die Valproinsäure könnte aber auch mit Zytostatika wie Gemcitabine oder Vinblastine eine Erfolg versprechende Kombination abgeben.
84 mögliche Kombinationstherapien identifiziert
Die Wissenschafter identifizierten schließlich aus untersuchten Wirkstoffbibliotheken und den entsprechenden Gen-Datenbanken 84 mögliche medikamentöse Kombinationstherapien gegen Eierstockkrebs, die bisher noch nicht bei Patienten angewendet worden sind. Ganz oben auf der Liste fanden sich Kombinationen von Angiogenese-Hemmern (VEGF-Blocker wie Bevacizumab) und HER2-Blocker wie Trastuzumab oder Pertuzumab, die bei HER2-positiven Mammakarzinomen bereits eingesetzt werden.
Eine ganz ähnliche Studie zum Mammakarzinom haben die Experten in einer ganz ähnlichen Autorentzusammensetzung bereits vergangenes Jahr in "Oncotarget" veröffentlicht. "Das System eignet sich jedenfalls zur Identifizierung neuer und per Medikament ansprechbarer Gen-Partner, deren Ausschaltung den programmierten Zelltod auslöst", sagte Onkologe Michael Krainer. Die Übertragung von Wissen aus der Analyse der Gene der Bierhefe auf homologe Gene beim Menschen, Big Data-Berechnungen über den möglichen Einsatz von neuen Wirkstoffkombinationen und die Erprobung dieser potenziellen Kombinationen in Zellkulturen könnte also die Effizienz onkologischer Therapien deutlich steigern.
(APA/red, Foto: APA/APA (Hochmuth))
